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JBS-5YP肽可以減輕老年小鼠的癡呆

新聞來源：CEIDI西遞發布時間：2024-04-29

摘要：近日，來自廣西壯族自治區腦科醫院柳州市精神病治療重點實驗室的研究者們在J Adv Res雜志上發表了題為“The J bs-5YP peptide can alleviate dementia in senile mice by restoring the transcription of Slc40a1 to secrete the excessive iron from brain”的文章，該研究表明jbs - 5yp肽可以通過恢復Slc40a1的轉錄來分泌大腦中過量的鐵，從而減輕老年小鼠的癡呆。阿爾茨海默病(AD)是一種常見于65歲以上老年人的神經退行性疾病。由于腦內神經元大量壞死，患者出現記憶喪失、精神障礙、語言障礙甚至死亡，給患者家屬帶來極大負擔。到2022年，全球將有超過5000萬人患有阿爾茨海默病，而且這一數字還在不斷增加。預防阿爾茨海默病是提高老年人生活質量、減輕社會負擔的必要措施。

隨著年齡的增長，鐵在大腦中積累。鐵催化自由基，損傷大腦神經元，最終導致AD等疾病。因此，減少大腦中過量的鐵對于預防AD是必要的。在體內，鐵受轉鐵蛋白、鐵蛋白和運鐵蛋白的調控。轉鐵蛋白和鐵蛋白負責鐵的吸收和儲存，而運鐵蛋白則負責鐵的排泄。在阿爾茨海默病患者的大腦中，轉鐵蛋白和鐵蛋白增加，而運鐵蛋白減少，這導致大腦區域的鐵沉積。>>>商務洽談，點此處，在線咨詢

鐵轉運蛋白由Slc40a1基因編碼。其中，Ets1作為調節其表達的轉錄因子。當Slc40a1被磷酸化時，它很容易結合到Slc40a1的DNA上，從而促進轉錄。隨著年齡的增長，體內ATP減少，導致Ets1的低磷酸化和失活。因此，Slc40a1的轉錄降低，鐵轉運蛋白的表達減少。

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.03.014

近日，來自廣西壯族自治區腦科醫院柳州市精神病治療重點實驗室的研究者們在J Adv Res雜志上發表了題為“The J bs-5YP peptide can alleviate dementia in senile mice by restoring the transcription of Slc40a1 to secrete the excessive iron from brain”的文章，該研究表明jbs - 5yp肽可以通過恢復Slc40a1的轉錄來分泌大腦中過量的鐵，從而減輕老年小鼠的癡呆。

隨著年齡的增長和體內ATP的減少，轉錄因子的低磷酸化使Slc40a1的轉錄減弱，并阻礙鐵放電鐵轉運蛋白的表達。這可能會導致鐵在大腦中積聚，并催化自由基，損害大腦神經元，最終導致阿爾茨海默病(AD)。本研究旨在預防腦鐵排泄障礙引起的AD，揭示jbs - 5yp肽恢復運鐵蛋白的機制。

研究者制備jbs - yp肽并給予老年癡呆小鼠。然后，用Morris水迷宮測試老鼠的智力。采用ATP水物理法和磷酸鹽沉淀法測定了體內ATP的含量。采用ATAC seq和鐵轉運蛋白檢測Slc40a1轉錄激活情況，Western Blot檢測腦內Ets1磷酸化水平。

實驗設計圖

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.03.014

在實驗中，研究者將A β42中的親鐵氨基酸殘基連接到一個5重復的YHEDA低聚物上，然后將其連接到ldlr識別的片段上，最終形成一個水溶性J bs-YP肽。該肽不僅能被腸道吸收，還能穿過血腦屏障，通過ldlr介導的內吞噬和胞飲作用進入大腦，發揮鐵螯合劑的作用，減少AD小鼠大腦中的自由基。令人欣喜的是，AD小鼠大腦中Slc40a1的轉錄再次活躍，鐵轉運蛋白也得到恢復，表明鐵排泄障礙得以消除。事實上，直到執行(停藥3個月后)，J bs-5YP治療的小鼠不僅沒有AD復發，而且活性更強。

也就是說，jbs - 5yp可以通過磷酸化Ets1增強Slc40a1的轉錄，從而恢復老年癡呆小鼠大腦中鐵轉運蛋白的表達，從而分泌過量的鐵，揭示了jbs - 5yp作為緩解老年癡呆的藥物的潛力。